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我國病毒清除/滅活驗證行業發展研究

其它
火石創造
王躍
2019-09-27 · 16:01
[ 億歐導讀 ] 單克隆抗體和重組蛋白類等生物制品,以靶向性強、副作用小和療效顯著的特點,已經成為生物醫藥產業中非常重要的一類產品,并領跑全球藥品市場,也是今后生物醫藥行業發展的重要動力所在。
生物醫藥滴液操作,病毒清除驗證研究,單克隆抗體,生物醫藥 圖片來自“Unsplash”

【編者按】目前生物制品病毒清除/滅活驗證機構屈指可數,有些機構驗證使用的方法或采用的指示病毒不同,其報告并不被國外評審機構認可,而申報國外的話,有時只能轉戰國外機構。

本文發于火石創造,作者為王躍;經億歐大健康編輯,供行業人士參考。


由于生物制品通常是直接注射給藥,產品若遭受病毒污染,對患者可能造成重大傷害。在人類歷史上,疫苗和血液制品等都曾出現過病毒污染的案例。

表1   歷史上生物制品病毒污染案例.jpeg

表1   歷史上生物制品病毒污染案例

現代生物制品經常使用動物細胞來作為蛋白表達生產系統,以保證產物的正確構象和活性,比較常見的一種就是中國倉鼠卵巢細胞系(CHO細胞)。作為嚙齒類動物細胞,CHO細胞常表達內源性逆轉錄病毒樣顆粒,在細胞上清中通常可檢測到103~109/mL逆轉錄病毒樣顆粒。這些顆粒形態、生化性質、序列等與傳染性逆轉錄病毒相似。

CHO細胞培養過程中有可能發生外源性病毒污染,各國藥監機構要求臨床試驗前和生產階段前的申報材料中,純化工藝必須經過病毒清除/滅活驗證,以確保無論是臨床試驗患者注射用,還是推向市場的產品,均不會出現病毒污染,釀成重大醫療事故。

圖1  病毒清除/滅活環節在生物制品產業鏈中的位置.jpeg

圖1  病毒清除/滅活環節在生物制品產業鏈中的位置

美國、歐盟法規建立相對較早,體系相對健全;國內法規發布較晚,主要在參照美國、歐盟法規的基礎上,結合自身實際,做了一定的完善。隨著國外申報或中外雙報的生物制品企業越來越多,本文整理了關于國內外病毒清除驗證法律法規及遵循的指導原則,見表2。

表2  國內外病毒清除驗證法律法規.jpeg

表2  國內外病毒清除驗證法律法規

病毒清除驗證常用指示病毒

病毒清除/滅活驗證中,最好的情況是把每種可能出現的污染病毒都做一次驗證,研究數據越多、覆蓋面越廣、報告說服力越強,但考慮時間、人力和資金的成本,每種病毒都做一遍,不太現實。

結合已有的科學研究,美國、歐盟等藥監機構官員及病毒學領域的科學家提出了指示病毒的概念,即建議在病毒清除驗證過程中采用的病毒包含以下四種特性即可:“單鏈和雙鏈的RNA及DNA、脂包膜和非脂包膜、強和弱抵抗力、大和小顆粒等”。

具體來看,在IND階段,主要以逆轉錄病毒、細小病毒和皰疹病毒的清除能力作為抗體或者融合蛋白的病毒清除驗證指標。在NDA和BLA階段,主要使用3~5種指示病毒,呼腸孤病毒、小核糖核酸病毒、多瘤病毒等其他種類病毒的比例會有所增加。

表3  四種常用指示病毒性質.png

表3  四種常用指示病毒性質

國內外病毒清除驗證申報差異

指示病毒的差異

國內指導原則要求比較詳細具體,明確指出了病毒類型;國外規則沒有寫明病毒具體要求,僅要求盡可能選擇污染產品最相似的病毒進行驗證,即特異性指示病毒;同時需要關注理化性質較寬的非特異性病毒。

工藝選擇上的差異

湖南快3破解,湖南快3破解必中算法國內IND申報時,一般選擇低pH和膜過濾這兩個工藝進行驗證;國外申報時,除了選擇低pH和膜過濾,還需進行層析工藝驗證。

在工藝重復性方面的差異

國內指導原則雖然沒有硬性規定,但通常需要做三個批次;在國外的指導原則中,明確指出至少分別做兩次獨立的研究來證實清除的可重復性,因此一般是一批樣品重復2次。

表4  國內外病毒清除驗證工藝流程對比.jpeg

表4  國內外病毒清除驗證工藝流程對比

我國病毒清除/滅活驗證技術服務機構

目前,進行病毒清除驗證研究有三種方式:企業自驗證、第三方驗證、中檢院驗證(中國食品藥品檢定研究院)。限于建設生物安全二級實驗室的高昂成本,以及在構建符合國內外申報標準的病毒清除/滅活驗證體系方面的困難,比如獲得相應的指示病毒株,為控制成本考慮,大多數生物制藥企業主要提交中檢院或者第三方機構開展病毒清除滅活驗證。

近年來,單克隆抗體和重組蛋白類等生物制品研發熱火朝天,在眾多生物制藥企業的迫切需求之下,第三方技術服務機構逐漸增多,并逐步接軌國際標準。目前,國內第三方檢測機構有蘇州藥明康德檢測檢驗、中科世生、義翹神州、蘇州良辰、武漢珈創、南京鐘鼎等。

表5  國內病毒清除/滅活驗證技術第三方機構簡介.jpeg

表5  國內病毒清除/滅活驗證技術第三方機構簡介

以年均開展病毒清除業務批次為統計指標進行分析,南京鐘鼎和藥明檢測在第三方服務市場中各占三分之一,北京義翹神州則排在第三位(占19%)。從地域分布上,第三方驗證機構主要分布在北京和長三角等地區,華南和西部地區還是一片空白。

圖2  六家服務企業在第三方病毒清除驗證市場份額.jpeg

圖2  六家服務企業在第三方病毒清除驗證市場份額

小結

湖南快3破解,湖南快3破解必中算法目前生物制品病毒清除/滅活驗證機構屈指可數,有些機構驗證使用的方法或采用的指示病毒不同,其報告并不被國外評審機構認可,而申報國外的話,有時只能轉戰國外機構。由此可見,我國病毒清除驗證領域還需深耕,亟待借鑒國際先進理念和經驗,科學開展研究等提高行業實力。

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